Библиотека

 

Вторичный остеопороз при отдельных патологических состояниях

Наиболее частым вариантом вторичного остеопороза является стероидный. Стероидный остеопороз развивается в результате воздействия на костную ткань избыточного количества глюкокортикостероидов (ГКС). Лечение ГКС отдельных заболеваний сопровождается развитием остеопороза, при этом важное значение имеет длительность применения, дозы и возраст ребенка. Развитие стероидного остеопороза наблюдается также при высокой эндогенной гиперпродукции ГКС (болезнь или синдром Иценко - Кушинга).

Остеопороз на фоне лечения глюкокортикостероидными препаратами (ГКСП) обусловлен биологическими эффектами естественных гормонов - глюкокортикостероидов, в основе которых лежат молекулярные механизмы взаимодействия с глюкокортикостероидными рецепторами остеокластов и остеобластов (Hodson S. F. 1990).

Уже в течение первых недель лечения высокими дозами ГКСП отмечается снижение абсорбции кальция в кишечнике. Это особенно важно при гломерулонефрите, когда вследствие ограничения в диете уменьшено количество кальция. ГКСП усиливают почечную экскрецию и уменьшают канальцевую реабсорбцию фосфора и кальция. По данным Н. Nielsen et al. 1998 прием 40 мг преднизолона уже в течение 5 дней приводит к увеличению экскреции кальция с мочой в 2 раза. Есть сообщения о непосредственном влиянии ГКСП на состояние рецепторов и активность ОБ и ОК. ГКСП подавляют продукцию ПГ Е2, которые стимулируют синтез коллагена и неколлагенновых белков костными клетками (Насонов Е. Л. с соавт. 1998). Кроме того, по нашим данным ГКСП уменьшают количество половых гормонов, которые обладают анаболическим действием, что также может способствовать остеопорозу (Аметов А. С. с соавт. 1985, Гаврюшова Л. П. с соавт. 1986)

Таким образом, ГКСП оказывают многогранное влияние на костную ткань, которое суммарно активизирует ремоделирование костной ткани. Последнее приводит к увеличению скорости резорбции без компенсаторного роста костеобразования и, как итог сказанного, - развитие остеопороза.

Механизм развития стероидного остеопороза у детей приведен на рисунке 1.

Рисунок 1. Развитие остеопороза при гломерулонефрите на фоне кортикостероидной терапии.

Для стероидного остеопороза характерно поражение трабекулярных костей осевого скелета - тел позвонков, костей таза, ребер, шейки бедра. Для стероидного повреждения скелета в детском возрасте типична задержка линейного роста.

Прием высоких доз ГКСП вызывает довольно быструю и существенную потерю костной массы. Уже в первые 6-12 мес. лечения может наблюдаться ее потеря в 5-15% (Sambrook P. et Jones G. 1995). Большая потеря происходит в поясничном отделе позвоночника.

По данным литературы и нашим наблюдениям за больными ГН, ЮРА, ревматизмом при равных дозах ГКСП и длительности терапии развитие остеопороза, как и других осложнений кортикостероидной терапии, имеет большие индивидуальные особенности. Это обусловлено прежде всего генетическими факторами, которые определяют особенности метаболизма ГКС и состояние рецепторов для витамина Д. На возникновение осложнений гормональной терапии и степени их выраженности влияет также характер заболевания ребенка и метаболические нарушения, свойственные данной болезни.

Среди детей, получавших ГКСП в клиниках кафедры педиатрии РМАПО, остеопороз чаще развивался у больных ГН, чему вероятно способствует большая потеря белка с мочой, нарушение минерального обмена, свойственные основному заболеванию, назначение высоких доз ГКСП и сочетание их с диуретиками, гепарином. Среди 450 больных нефротической формой ГН выраженный остеопороз с переломами позвонков и шейки бедра возник у 2-х детей. Остеопороз, диагностированный рентгенологически без переломов, имел место у 3% детей. Примером могут служить следующие истории болезни.

Девочка К. 6 лет. Диагноз - хронический гломерулонефрит, нефротическая форма, активная фаза. Гормонозависимы и вариант. Парциальные нарушения функции почек. Получала преднизолон в начальной дозе 2 мг/кг/сут. (40 мг в сутки). Наступила клиническая ремиссия. Однако, при уменьшении дозы преднизолона активность нефрита наросла, что не позволило существенно снизить дозу препарата. Спустя 4 месяца от начала гормональной терапии появились боли в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявлен выраженный остеопороз позвонков и несмотря на назначение витамина Д и препаратов кальция, в ближайшее время развился компрессионный перелом XI-XII грудных позвонков.

Мальчик М. 13 лет. Диагноз - острый гломерулонефрит, нефротическая форма, активная фаза. При поступлении в стационар имела место развернутая клиника нефротической формы нефрита. На фоне комплексной терапии с включением преднизолона в дозе 60 мг в сутки (масса тела 55 кг) наступило улучшение. Однако, после перенесенного ОРЗ вновь наросла протеинурия до 5-9 г за сутки, появился асцит, анасарка. Был переведен с преднизолона на триамсиналон в паритетной дозе (50 мг в сутки), которую получал в течение 3-х недель. Появились резко выраженные проявления экзогенного гиперкортицизма. Был эпизод кишечного кровотечения, с которым удалось справиться. Рентгенологически выявлен выраженный остеопороз позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей. На 4-ой недели лечения триамсиналоном началось улучшение состояния - уменьшение, а затем исчезновение протеинурии и отеков, улучшение анализов крови. Однако на повторных рентгенограммах выявлен вколоченный перелом шейки левого бедра. У мальчика наступила полная клинико-лабораторная ремиссия нефрита. Гормональные препараты были отменены спустя 4 мес. На фоне применения комбинированного препарата Кальций ДЗ Никомед и ортепедической коррекции удалось достигнуть удовлетворительной реабилитации (катамнез 5 лет).

На фоне активной профилактики остеопороза, в последние 15 лет во время лечения ГКСП переломов не наблюдалось.

Протнвосудорожные препараты и метаболизм костной ткани

Известно, что длительное применение противосудорожных препаратов (финлепсин, дифенин и др.) вызывает изменения костного метаболизма и обмена витамина Д. Чаще всего это выражается в снижении минеральной плотности костной ткани с развитием остеопороза, в отдельных случаях возможна остеомаляция.

В основе указанных изменений костного метаболизма лежат два основных механизма:
  1. Прямое ингибирующее действие антиконвульсантов на функцию гепатоцита;
  2. Инактивация в печени и ускоренное выведение из организма витамина вследствие стимуляции печеночной оксидазы противосудорожным препаратом.
  3. К факторам риска нарушений костного метаболизма в условиях противосудорожной терапии следует относить:
  • длительные курсы лечения
  • высокие дозы препаратов
  • комбинации противосудорожных средств
  • дефицит витамина Д и кальция в пищевом рационе
  • недостаточное пребывание на воздухе (солнечные ванны)
  • низкая физическая активность.

Остеопороз при заболеваниях почек

Заболевания почек оказывают значительное влияние на состояние костной ткани. Патология почек как фактор риска развития вторичного остеопороза занимает одно из ведущих мест.

Наиболее выраженные нарушения метаболизма костной ткани наблюдаются:
  1. при хроническом гломерулонефрите
  2. при хронической почечной недостаточности (в том числе при использовании экстракорпоральных методов лечения - гемодиализа, гемосорбции, гемофильтрации, а также трансплантации почек)
  3. при заболеваниях с повреждением канальцевого отдела нефрона (синдром Фанкони, почечный тубулярный ацидоз).

При гломерулонефрите у детей частота развития остеопороза составляет 5-6% (Игнатова М. С. 1989).

Выраженный остеопороз возникает у детей при наличии хронической почечной недостаточности (ХПН), которая сопровождается нарушением всех звеньев гормональной регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Уже на ранних стадиях повышается уровень иммунореактивного паратиреоидного гормона. При падении клубочковой фильтрации происходит ретенция фосфатов и снижение в крови ионизированного кальция (Ермоленко В. М. 1982). Почки имеют существенное значение в синтезе 1,25 (ОН)2ДЗ и при уремии образование его уменьшается. Дефицит 1,25 (ОН)2ДЗ ведет к нарушению созревания коллагена костной ткани, нарушаются процессы минерализации остеоида и снижается всасывание кальция в кишечнике. На отрицательный баланс кальция влияет также ограничение его в пище при ХПН. Малобелковая диета содержит примерно треть количества кальция, потребляемого здоровым человеком. При ХПН обычно имеет место не только остеопороз, но более сложная костная патология (остеомаляция, фиброзный остеит, остеосклероз). Выделяется так называемая диализная остеопатия (Ермоленко В. М. 1982).

Таким образом, механизм развития остеопороза при почечной недостаточности достаточно сложен. Отдельные факторы его развития усиливаются назначением глюкокортикоидной терапии (рис. 1).

Суммация факторов приводит к развитию гипокальциемии, усилению активности паратиреоидного гормона и усилению резорбции костной ткани. Одновременно с усилением резорбции под действием ГКСП снижается активность и количество предшественников остеобластов, что приводит к торможению синтеза остеобластов и, следовательно, снижению уровня костеобразования.

Таким образом, при гломерулонефрите на фоне гормональной терапии развитие остеопороза обусловлено высокой резорбцией и низким уровнем костеобразования.

Остеопороз при ревматических заболеваниях

В течение последних лет остеопороз при ревматических заболеваниях привлекает пристальное внимание исследователей как проблема, имеющая клинический и теоретический интерес (Насонов Е. Л. 1997, 1998).

Медиаторы системы иммунитета (цитокины и факторы роста) играют существенную роль в локальной регуляции процессов ремоделирования костной ткани (Насонов Е. Л. 1997 г, Manolagos S. и Jilka R. et al. 1995). Полагают, что нарушение синтеза иммунных медиаторов имеет значение в развитии вторичного остеопороза на фоне воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Ситуация усугубляется влиянием фармакотерапии с использованием ГКСП и базисных противоревматических препаратов (метатрексата, циклоспорина А и др). Наблюдаемое нарушение баланса между синтезом про воспалительных и антивоспалительных цитокинов лежит в основе развития хронического воспаления и остеопороза при ревматоидном артрите. К про воспалительным цитокинам относятся интерлейкин - 6 (ИН -6), ИН - 11, ИН - 1В, фактор некроза опухоли (ФИО), к антивоспалительным - ИЛ-4, ИЛ - 1ра, ИЛ - 10, интерферон-j (ИФ-j).

Указанные про воспалительные интерлейкины играют ведущую роль в регуляции локальных и системных воспалительных реакций, принимают непосредственное участие в синтезе и активации остеокластов.

Из анализа литературных данных следует, что ИЛ - 6, ИЛ - 11 выполняют роль факторов роста предшественников остеокластов и оказывают опосредованный эффект на резорбцию костной ткани, в то время как ИН -1В, ФНО стимулируют этапы созревания остеокластов (Manolagos S. и Jilka R. 1995, Reddy S. et al. 1994).

В настоящее время большое внимание уделяется оксиду азота (NO), как одному из мощных медиаторов воспаления, принимающему участие в регуляции резорбции костной ткани. Считается доказанным, что в низких концентрациях NO стимулирует костную резорбцию, индуцированную ИЛ -1В и ФНО, в высоких - ингибирует костную деструкцию зрелыми остеокластами. По данным D. Evans и S. Ralston (1996) наблюдаемое умеренное увеличение этого медиатора при ревматоидном артрите в большинстве случаев проявляется выраженной резорбцией костной ткани.

Схематически механизм развития остеопороза при ревматоидном артрите приведен на рисунке 2 (Насонов Е. Л. 1997)

Рисунок 2. Механизм развития остеопороза при ревматоидном артрите. Гипотетический этиологический фактор

При ревматоидном артрите наблюдается как периартикулярный, так и генерализованный остеопороз. Периартикулярный остеопороз относится к диагностическим критериям ревматоидного артрита. Генерализованный остеопороз развивается на поздних стадиях заболевания и рассматривается как совокупность факторов: хроническое воспаление + ограничение физической активности + ускоренный остеокластогенез, приводящих к выраженной декомпенсации костной ткани.

При ревматоидном артрите у детей выраженность и распространенность остеопороза коррелирует с клинической симптоматикой и количеством пораженных суставов, а также лабораторной активностью (ускорение СОЭ, снижение гемоглобина, диспротеинемия, повышение "острофазовых" белков).

Наблюдая более 700 детей, больных ЮРА, половина из которых получала системную терапию ГКСП, Н. Н. Кузьмина, Б. П. Шох и И. П. Никищина, 2000, сообщают, что остеопороз в виде спондилопатии был выявлен у 25% больных, получавших "пульс-терапию" ГКСП и значительно реже, в 7,4% случаев, у детей принимавших внутрь небольшие дозы ГКСП - не более 0,5 мг/кг/сутки преднизолона. На низких дозах ГКСП авторами не выявлено замедления роста детей. Развитие асептического некроза крупных суставов при ЮРА также отмечено на относительно высоких дозах ГКСП (более 0,5 - 1,3 мг/кг/сутки). Однако Н. Н. Кузьмина с соавт, 2000, подчеркивает, что существенную роль в развитии этого осложнения играет и характер течения ЮРА, так как это были более тяжелые больные.

Остеопороз при СКВ у детей встречается не часто, при этом отсутствует соответствие между выраженностью последнего и тяжестью иммунопатологического процесса, интенсивностью глюкокортикостероидной и иммуносупрессивной терапии (Насонов Е. Л. 1997). В связи с этим в литературе обсуждается вопрос о существовании "антирезорбтивных" механизмов, компенсирующих негативное воздействие на костную ткань указанных выше факторов (активность воспалительного процесса, уменьшение физической активности, терапевтические мероприятия, дефицит витамина Д при поражении почек и др). По данным Novarro et al (1995) одним из антирезорбтивных защитных механизмов является гиперпродукция катакальцина (особого пептида), ингибирующего опосредованно костную резорбцию и участвующего в обмене фосфора и кальция.

Е. Л. Насонов (1997) отмечает, что имеют значение особенности иммунных нарушений и метаболизма половых гормонов. Скорость развития остеопороза при ревматических заболеваний у детей различна и в среднем составляет от начала патологического процесса для ЮРА - 3 месяца, СКВ - 6 месяцев, дерматомиозита - 2 месяца, системной склеродермии - 1 год.

Остеопороз при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей

Нарушение процессов всасывания в ЖКТ, обусловленное заболеваниями желудка, кишечника, печени и желчевыводящих путей способствуют нарушению обмена витамина Д и его метаболитов, а также мальабсорбции кальция. Наиболее часто нарушения костеобразования наблюдаются у детей при энтеропатиях различного генеза (экссудативная энтеропатия, гастроинтестинальная форма пищевой аллергии, целиакия). По данным Л. Я. Рожинской остеопатия имеет место в 50 - 70% случаев при заболеваниях кишечника у взрослых.

При тяжелых заболеваниях печени (ХАГ, билиарный цирроз) костные нарушения не являются редкостью и объясняются совокупностью факторов, приводящих к снижению уровня костного метаболизма.

К указанным факторам относятся:
  • нарушение абсорбции витамина Д, поступающего с пищей;
  • потеря витамина Д с калом и мочой;
  • нарушение связывания витамина Д и его метаболитов желчными кислотами;
  • повреждение механизма 25 - гидроксилирования витамина Д в печени;
  • анорексия.

Нарушения костного метаболизма у детей с Д-дефицитным рахитом

Наиболее значимыми звеньями патогенеза рахита, течение которого сопровождается развитием остеопороза и остеомаляцией, являются:
  • нарушение образования холекальциферола в коже;
  • фосфорно-кальциевый дисбаланс в печени, почках;
  • дефицит витамина Д в пищевом рационе.

Менее важным источником витамина Д в организме является поступающий с пищей витамин Д2 (эргокальферол).

 



  • На главную